ترميم العظام الهرمة (*)

موضوع: ترميم العظام الهرمة (*) 6/14/2012, 15:56

ترميم العظام الهرمة ^(*)
يمكن أن تتعطل حركة الإنسان نتيجة إصابته بهشاشة العظام.
غير أن فهم كيفية تكون العظم ووهنه يمكن من طرح خيارات
أفضل في الوقاية والمعالجة.

عدنان تكريتي ـ أحمد الكفراوي

في أواخر العام 2002 دخلت عيادتي مريضة جديدة اسمها <M. لاليبرت> تبلغ من العمر 72 عاما، وهي تمشي بصعوبة واضطراب. قالت إنها كانت نشيطة دائما، وغالبا ما رافقت أحفادها التسعة واعتنت بهم في غياب آبائهم، وإنها كانت تتطلع بشوق إلى القيام برحلة طالما خططت لها، مع زوجها في السيارة تقطع بها البلاد، من شرقها إلى غربها. أما الآن فالألم الموجع بين لوحي كتفيها يقيد حركاتها ويجعلها تشعر بالشيخوخة.

كنت معتادا جدا على تلك الأعراض لدى أفراد في عمر مريضتي. وكنت متأكدا إلى حد ما ـ حتى من غير أن أفحصها ـ أن فقرة واحدة أو أكثر من فقراتها قد انكسرت نتيجة لهشاشة (تخلخل) العظام osteoporosis؛ وهو اضطراب يتصف بفقدان عظمي وخيم جدا يصل درجة تحدث فيها الكسور تلقائيا أو لمجرد صدمات خفيفة جدا.

نظرة إجمالية/ هشاشة العظام^(**)

▪ العظام عرضة دائما للتلاشي ولإعادة الصنع طوال الحياة. وتحدث هشاشة العظام عندما تكون الخلايا المقوضة للعظم المسماة ناقضات العظم، أكثر نشاطا من الخلايا المكونة للعظم المسماة بانيات العظم.
▪ تعتمد المعالجات الجديدة لهشاشة العظام على إعاقة نشاط ناقضات العظم أو القضاء عليها.

تصيب هشاشة العظام نحو 10 ملايين أمريكي، وخصوصا النساء بعد الإياس menopause. ويتعرض نصف عدد النساء خلال الحياة بعد سن الإياس لكسر سببه هشاشة العظام. ولحسن الحظ، لم يكن الاستشراف المستقبلي للمرضى الذين يعانون هشاشة العظام أفضل مما هو عليه الآن. فبإمكان العقاقير المتاحة أن تعوض restore العظم المفقود، ومن ثم تقلل إلى درجة كبيرة من مخاطر حدوث كسور أخرى. وفضلا عن ذلك، أفضت التبصرات الحديثة حول الأسس الخلوية والجزيئية لهشاشة العظام إلى أفكار مثيرة فتحت آفاق أشكال جديدة من المداواة تميزت بفعالية كبيرة.

منذ عقد واحد فقط، كانت الخيارات العلاجية لمداواة هشاشة العظام تتألف على نحو أساسي من إضافات الكالسيوم calcium supplements ومن مسكِّنات الألم، وبالنسبة إلى النساء اللواتي تجاوزن سن الإياس، مداواة معاوضة عن الإستروجين ـ وجميعها معالجات مفيدة ولكنها غير كاملة. فالمداواة المعاوضة عن الإستروجين، على سبيل المثال، ترفع من مخاطر حدوث الهجمة (النوبة) القلبية والسكتة (النشبة) stroke وسرطان الثدي وجلطات الدم. وعلى النقيض من ذلك، تتوافر اليوم في الصيدليات أدوية حديثة عديدة تُنْقِص احتمال حدوث كسور جديدة بنسبة تبلغ 70 في المئة في السنة الأولى من المعالجة.

وشبيه بذلك التحسنات الهائلة التي طرأت على التشخيص أيضا. فمنذ زمن غير بعيد، كان الكسر في معظم الأحيان هو النذير الأوحد بأن شخصا ما مصاب بهشاشة العظام. بيد أن الأطباء اليوم يستخدمون وسيلة بالغة الدقة والتطور داخل عياداتهم تدعى قياس امتصاص الأشعة السينية المزدوج الطاقة dual energy X-rayabsorptiometry (DEXA)I لقياس الكثافة المعدنية العظمية في المواقع المعرضة للكسور على نحو خاص. وتسمح هذه الوسيلة للأطباء الآن بتشخيص هشاشة العظام في مرحلة مبكرة جدا وفي وقت ملائم لبدء المعالجة الدوائية التي تستطيع حفظ العظام سليمة، ومن ثم منع حدوث الكسور. إضافة إلى ذلك، يمكن أن تكون DEXA وسيلة تحرٍّ تنفع في التنبؤ بإمكان وقوع كسور في المستقبل في أي موقع [انظر الإطار في الصفحة 49].

وقدمت الأبحاث الأخيرة أيضا تقديرا جديدا لدور الوراثة في هشاشة العظام. ولطالما اعتُبر هذا الخلل حالة «رضية» تنجم عن عقود من إجهاد الهيكل العظمي واهترائه، تبلغ ذروتها بوقوع كسور وآلام. ولكن الاستقصاءات الوراثية أظهرت أن الجينات تؤثر في الكثافة العظمية، ومن ثم في مخاطر التعرض للكسور. وتشير هذه الدراسات إلى أن الاختلافات الوراثية مسؤولة عما يصل إلى 70 في المئة من التفاوت بين الناس في الكتلة العظمية، مع أن لعوامل غيرها ـ كالغذاء وممارسة الرياضة ـ دورها أيضا. ومن الواضح أن العديد من الجينات المختلفة يؤثر في هذا الاستعداد الطبيعي. ونظرا لوجود ضروب variants من الجينات النوعية التي تحفز هشاشة العظام، فبالإمكان أن تؤلف الأساس لإيجاد اختبارات تكشف ذاك الاستعداد، وتؤدي كذلك إلى إيجاد عقاقير تستطيع إبطال تأثيراته.

ترميم العظام الهرمة (*) SCI2003b19N10_H07_002632

إن الجديد في مجال معالجة هشاشة العظام والوقاية منه يسمح للنساء والرجال بتجنب عواقبه الوخيمة.

نقض (عكس) اللصوصية الصامتة^(***)

إن إيجاد خيارات وقائية وعلاجية أفضل يعد حاجة ملحة. فهشاشة العظام، التي تعني حرفيا «العظام المسامية»porous bones، هي فعليا السبب الكامن وراء كسور العظام كافة لدى من تتجاوز أعمارهم 65 عاما. وإن الفقرات والوركين والرسغين هي الأشد قابلية للكسور الناجمة عن هشاشة العظام. وقد تسبب هذه الكسور العظمية ألما مزمنا ومعيقا؛ كما يغلب أن تؤدي، في حالة كسور الورك، إلى سلسلة من الأحداث التي قد تنتهي بالموت. فمن بين ال000 275 أمريكي المسنين الذين يعانون كسرا في عظم الورك كل عام، يموت 20 في المئة خلال سنة من التعرض للحادث بسبب جلطات دموية أو عدوى (خمج) infection أو نقص تغذية. وإضافة إلى ال10 ملايين أمريكي المصابين بهشاشة العظام، هناك 18 مليونا لديهم نقص في الكتلة العظمية؛ أي ما يسمى: قلة العظمosteopenia؛ وهي حالة لا تعدل هشاشة العظام، بيد أنها ترفع مخاطر تعرض أولئك الأفراد لحدوث ذاك الخلل في نهاية المطاف.

لقد تم تصميم الأدوية التي ظهرت في السنوات العشر المنصرمة بغية تخفيف المعاناة الناتجة من هشاشة العظام عن طريق التدخل في سيرورة تعرف بإعادة بناء (نمذجة) العظم bone remodolling (أو استعاضته turnover). ولئن بدا العظم لمن يراه من الخارج جامدا لا حياة فيه، فهو نسيج حي يخرّب ذاته ويعيد بناءها بلا توقف طوال حياة البالغين. وعملية إعادة البناء هذه تستبدل أساسا الهيكل العظمي بأكمله كل 10 سنوات، عن طريق إذابة العظم القديم أو ارتشافه (إعادة امتصاصه resorption)، والاستعاضة عنه بعظم جديد كليا. ومما لا شك فيه أن إعادة البناء هذه تقدم بعض الوظائف النافعة، كتحرير الكالسيوم من العظم كي تستخدمه أنسجة مختلفة، وإصلاح الكسور الميكروية. غير أن إعادة البناء المعيبة هي التي تؤلف أساس حدوث هشاشة العظام.

ويستمر تشكل العظم خلال الطفولة والمراهقة بمعدل أسرع من معدل ارتشافه؛ وهذا يسبب ازدياد الكثافة العظمية إلى أن يحقق الشباب ذروة كتلتهم العظمية حول الثامنة عشرة من العمر. وتبقى الكثافة ثابتة أثناء الشباب، لأن تشكُّل العظم وارتشافه يستمران بالمعدل ذاته. وما إن يصل الفرد إلى نحو سن الأربعين حتى يبدأ بمعاناة بعض الترقق العظمي المرتبط بالعمر؛ إذ يبدأ الارتشاف بالتفوق على تشكل العظم. ولكن أسبابا عديدة تجعل مخاطر هشاشة العظام أشد كثيرا عند النساء؛ إذ تقع بينهن 80 في المئة من الحالات.

وفي المتوسط، تقل ذروة الكتلة العظمية للمرأة عادة بنحو 5 في المئة عن الكتلة العظمية للرجل. وهكذا، تمتلك النساء رصيدا من الكثافة العظمية أقل قليلا مما لدى الرجال، حينما يبدأ فقدان العظم المتعلق بالعمر. وإضافة إلى ذلك، تفقد النساء في مرحلة الإياس مدافعا قويا عن العظم هو الإستروجين. ونتيجة لهذا، يمكن أن يزداد فقدان العظم لدى النساء بشدة على امتداد أربع سنوات وحتى سبع بعد انقطاع الإستروجين عند الإياس.

ويقوم بإعادة بناء العظم نمطان من الخلايا هما بانيات العظم osteoblasts التي تشكله وناقضات العظمosteoclasts الكبيرة التي ترتشفه [انظر الشكل في الصفحة 50]. ويجتمع النمطان الخلويان معا في مواقع لإعادة البناء يصل عددها حتى ثلاثة أو أربعة ملايين موقع، تدعى الوحدات الأساسية العديدة الخلايا basicmulticellular units (BMUs) ، وتكون مبعثرة في أنحاء الهيكل العظمي كافة. وتتبع إعادة البناء دائما التسلسل ذاته: طور سريع لارتشاف العظم (من أسبوعين إلى ثلاثة)، يليه طور تشكل عظمي أبطأ (من شهرين إلى ثلاثة).

يبدأ الارتشاف حينما تلتصق ناقضات العظم بجزء مجهري من سطح العظم، وتطلق مواد تقوض (تدرّك)degrade أجزاء العظم البنيوية: الكالسيوم والمعادن الأخرى وكلاجين الپروتين. ويُحدث هذا النشاط التقويضي ثلمة في العظم تدعى حفرة ارتشاف resorption pit، وتختفي بعد ذلك الناقضات. وربما حدث ذلك نتيجة موت خلوي مبرمج apoptosis، وهو ما يدعى أيضا انتحار الخلايا. ويبدأ طور إعادة بناء العظم حينما تقوم البانيات ـ منجذبة ربما بعوامل نمو تنطلق أثناء ارتشاف العظم ـ بالتجمع عند حفرة الارتشاف، وملئها بعظم جديد عن طريق تخليق synthesizing وإفراز الكلاجين وغيره من الپروتينات العظمية. وبعدئذ، يتبلور الكالسيوم والفسفور والمعادن الأخرى حول المادة الأساسية matrix للكلاجين لتشكل هدروكسي أپاتايت hydroxyapatite، وهو الجزء المتمعدن الصلب من العظم الذي يؤلف 90 في المئة من كتلته.

وحتى أواخر العام 2002، كانت جميع الأدوية المعتمدة لمعالجة هشاشة العظام تعد مضادات ارتشاف، لأنها تبطئ الارتشاف أكثر مما تدعم البناء (وفي الحقيقة فإن جميع ما يؤثر في إحدى هاتين السيرورتين يؤثر في الأخرى إلى درجة ما). ولقد غيرت الأدوية التي تنتمي إلى إحدى مجموعات مضادات الارتشاف ـ وعلى الخصوص البِسْفُسْفونات (ثنائيات الفسفونات) bisphosphonates ـ معالجة هشاشة العظام على مدار العقد الماضي، وهي الآن الخيار الأول لمداواة هذا المرض عند الرجال والنساء. إن هذه المواد التي تعطى عن طريق الفم تبطئ إعادة بناء العظم وذلك بوساطة التصاقها السريع بالجزء المعدني من العظم، حيث تقبع هناك تنتظر ارتباط ناقضات العظم بالسطح العظمي. وما إن يحدث هذا حتى تنتشر البسفسفونات داخل الناقضات وتحث تلك الخلايا على تخريب ذاتها.

وبصورة لا لبس فيها، أظهرت التجارب السريرية العشوائية التي أجريت على نطاق واسع أن أكثر البسفسفونات فعالية، وهي: الأليندرونات (Fosamax) والريزيدرونات (Actenol)، لا تحول دون استمرار حدوث الفقدان العظمي فحسب، بل تزيد أيضا الكثافة العظمية عند معظم المرضى بنسبة 5 إلى 10 في المئة على مدار ثلاث سنوات. وقد يبدو هذا النمو العظمي متواضعا، بيد أنه كاف ليقلل من مخاطر كسور العمود الفقري والورك والرسغ بنسبة تصل إلى 50 في المئة بعد ثلاث سنوات، مع نقص كبير في الكسور في العام الأول من المداواة. ويجب تناول البسفسفونات مرة واحدة في الأسبوع فقط. ويبدو أن تعاطيها آمن جدا، وباستثناء حُرقة الفؤاد (الحرقة خلف القص) heartburn يندر حدوث أي تأثيرات جانبية. ولكن هذه الأدوية لم توضع قيد الاستعمال إلا منذ عقد واحد فقط؛ ولهذا مازالت سلامة استعمالها على الأمد البعيد (الذي يزيد على عشر سنوات) بحاجة إلى إقامة الدليل.

ترميم العظام الهرمة (*) SCI2003b19N10_H07_002633

يبين العمود الفقري المصاب بهشاشة العظام (في اليسار) ترقق العظم والفقرات المتهدمة المميزة لهذا المرض. وفي المقابل، تبدو فقرات العمود الفقري السليم (في اليمين) كثيفة ومنتظمة.

البحث عن أدوية جديدة^(****)

تحدو العلماءَ اليوم رغبةٌ في إيجاد أدوية أكثر فعالية لمعالجة هشاشة العظام. ولهذا فهم يجرون الآن أبحاثا مكثفة يدرسون فيها كيف يتم تنظيم إعادة بناء العظم كي يتمكنوا من التعامل مع تلك الضوابط لتشجيع تشكل العظم. وقد حققوا خلال السنتين الماضيتين تقدما في استنباط العوامل التي تنظم تكوّن ناقضات العظم ـ أي ولادة الناقضات ونضجها، وهي الخلايا الحالّة للعظم.

ينشأ كل من البانيات والناقضات من تمايز الخلايا السليفة predecessor cells في نقي العظم الذي يؤوي أيضا الخلايا المنتجة للدم. إن ما يدعى بالخلايا السَّدَوية stromal cells ينضج ويصبح بانيات عظم؛ كما أن البلاعم macrophages التي هي نمط من خلايا الدم البيض، تتمايز وتصبح ناقضات عظم. وقد عرف البيولوجيون مؤخرا أن الخلايا السدوية ونسلها (أي البانيات) تتحكم في إنتاج الناقضات التي تقوِّض العظم. ويحدث ذلك بوساطة إفراز ثلاثة جزيئات واسمة مختلفة، يحفز اثنان منها نمو الناقضات في حين يكبحه الثالث.

وعلى سبيل المثال، تفرز بانيات العظم في وقت مبكر جزيئا واسما يسمى محرض مستعمرة البلاعم⁽¹⁾، وهو عامل حاث يرتبط بإحدى المستقبلات على البلاعم فيحضها على التضاعف. وهناك مادة كيميائية ثانية هي RANKL 2 ، تفرزها بانيات العظم، ترتبط بمستقبلة أخرى على البلاعم فتحض الخلايا على التمايز لتصبح ناقضات للعظم. غير أن المنتَج الثالث لبانيات العظم، وهو پروتيگيرين العظم osteoprotegerin، يمكنه أن يعوق تشكل الناقضات بقيامه بدور مستقبلة وهمية تؤلف شَرَكًا حين يتثبت على المنشِّط RANKL ويمنعها من التماس بالمستقبلة المستهدفة على البلاعم.

هل نتحرى أم لا؟^(*****)

تُرى هل يجب فحص النساء المسنات لمعرفة ما إذا كن معرضات لمخاطر الإصابة بكسور نتيجة هشاشة العظام؟ لقد أثار هذا السؤال خلافا شديدا منذ أن أصبحت أدوات قياس الكثافة المعدنية العظمية في متناول الأطباء.
تظهر الدراسات أن قياس الكثافة في الورك أو العمود الفقري مثلا، يمكنه أن ينبئ ـ على نحو موثوق ـ بمخاطر تعرض الإنسان لكسر في ذلك الموقع. إن «المعيار الذهبي» في قياس الكثافة المعدنية العظمية هو التقنية المسماة قياس امتصاص الأشعة السينية المزدوج الطاقة (DEXA)، الذي يستخدم الأشعة السينية ولكنه يتضمن تعرضا ضئيلا جدا للإشعاع. وتشخص هذه التقنية حدوث هشاشة العظم حينما تجد أن مقدار الكثافة في العمود الفقري أو الورك أو الرسغ مثلا، أقل كثيرا من الحد الوسطي لدى النساء الشابات السليمات (يبلغ الانحراف المعياري 2.5 أو أكثر عن الحد الوسطي).
ولا تتوقف التقنية DEXA عند إخبار المرأة بأن لديها هشاشة عظام، بل يمكنها أن تتنبأ باحتمالات إصابتها بكسور في ذلك الموقع خلال سنوات مقبلة؛ الأمر الذي قد تكون معرفته مفيدة، لأن بوسع الأدوية الجديدة أن تعيد بناء الكثافة العظمية وأن تحول دون حدوث الكسور. ومع ذلك، يرى نقاد طريقة التحري هذه أن الكثافة المعدنية ليست إلا عاملا واحدا فحسب من عوامل عدة (تشمل الرياضة والتغذية والعوامل الوراثية ونوعية العظم) تؤثر جميعها في مخاطر تعرض المرأة للكسور. إضافة إلى ذلك، يرى هؤلاء النقاد أن النساء القلقات حيال انخفاض أرقام الكثافة لديهن قد يندفعن إلى تناول أدوية، كالإستروجين، قد تؤدي إلى تأثيرات جانبية خطرة.
وفي الشهر9/2002 وقفت «حملة الخدمات الوقائية» في الولايات المتحدة موقفا شديد الدعم لاتباع طرق التحري، وأوصت للمرة الأولى بأن على كافة النساء اللواتي يبلغن من العمر 65 عاما فأكثر أن يقسن الكثافة العظمية مرة واحدة على أقل تقدير للوقوف على درجة خطورة تعرضهن للكسور. ودعما لهذه التوصية، أكدت الحملة أن خطورة الإصابة بهشاشة العظام «تزيد باطراد وبشدة مع تقدم العمر». وبينت تلك الحملة أن المقارنة بنساء في عمر50-54 عاما أظهرت أن نسبة التعرض لحدوث هشاشة العظام ترتفع 5.9 أضعاف بين النساء في عمر65-69 عاما، كما ترتفع 14.3 ضعفا بين من هن في عمر75-79 عاما.

ترميم العظام الهرمة (*) SCI2003b19N10_H07_002634

تستخدم صور العمود الفقري المعتمدة على قياس امتصاص الأشعة السينية المزدوج الطاقة (DEXA) لتشخيص هشاشة العظام. ويبدو العظم في الفقرات القطنية (في الأسفل) لشخص مصاب بهشاشة العظام (في اليسار) أقل كثافة بكثير مما هو في العمود الفقري لفرد سليم (في اليمين). كما بدأت الفقرات بالانهدام، مما جعل العمود الفقري ينزاح عن الارتصاف الطبيعي للفقرات (مشار إليها بخطوط حمراء).

ومن ناحية نظرية، إن كل تدخل في تشكل ناقضات العظم، ومن ثم في ارتشاف العظم، يجب أن يدعم الكثافة العظمية. وتتقدم الأبحاث التي طالت أحد التدخلات المستندة إلى فهم جزيئي جديد قائم على إعطاء الپروتيگيرين العظمي. فقد أظهرت التجارب على البشر أن حقن هذا الجزيء أبطأ من سرعة ارتشاف العظم بنسبة 60 في المئة على الأقل. كما حدد البيولوجيون نحو اثني عشر وَاسما كيميائيا آخر يدخل في عملية التنسيق بين تشكل العظم وارتشافه؛ ومن بينها الإستروجين وهرمون الدُّرَيْقات parathyroid hormone وعامل النمو 1 الشبيه بالأنسولين(IGF-1). وقد أوحت دراسة هذه المواد استراتيجيات إضافية للوقاية من هشاشة العظام ولمعالجتها.

ويمارس الإستروجين الجائل تأثيراته المختلفة في البدن عن طريق اقترانه بمستقبلات الإستروجين الموجودة في أنسجة متعددة، بما فيها أنسجة الرحم والثدي والقولون والعضلات والعظام. وقد عرف الأطباء منذ 50 عاما أن الإستروجين يساعد على الحفاظ على الكثافة العظمية؛ لكن آلياته الجزيئية بقيت سرا غامضا زمنا طويلا. أما الآن فمن الواضح أن إحدى وظائف الإستروجين هي التدخل في نشوء ناقضات العظم.

وبقول أكثر تحديدا، يرتبط الإستروجين بالبانيات في العظام ويستحثها على زيادة إنتاج پروتيگيرين العظم وكبت إنتاج المنشط RANKL ـ وهذه مجموعة من الإشارات تكبت تشكل ناقضات العظم وتحد من فقدان العظم. وهكذا يسهم نقصان الإستروجين، الذي يرافق الإياس، في فقدان العظم إلى حد كبير عن طريق إزالته كابحا مهما يعوق تشكل ناقضات العظم ونشاطها. وفضلا عن ذلك، يبدو أن الإستروجين يطيل حياة بانيات العظم، ويعزز في الوقت ذاته انتحار ناقضات العظم. وعلى هذا يؤدي نقص الإستروجين عند النساء في سن اليأس إلى ضرر ثلاثي: بانيات عظم قصيرة العمر، عليها أن تقاتل ناقضات عظم أكثر عددا وأطول عمرا.

هشاشة العظام وأهدافٌ للمداواة^(******)

يقوم الجسم باستمرار بتجديد، أو إعادة تشكيل العظام طوال الحياة، باستخدام نمطين من الخلايا هما: ناقضات العظم التي تخرب العظم الهرم، وبانيات العظم التي تصنع العظم الجديد. وتحدث هشاشة العظام حينما يختل التوازن الطبيعي بين نشاط الناقضات والبانيات؛ فترجح الكفة لصالح تخريب العظم. وهناك أدوية متعددة مطروحة الآن في الأسواق أو مازالت قيد التطوير (الإطارات الذهبية) لمعالجة هشاشة العظام عن طريق إنقاص عمل الناقضات أو دعم عمل البانيات.

ترميم العظام الهرمة (*) SCI2003b19N10_H07_002635

(1) معدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية.

(2) منشطات التأشير اللاجينومي المشابهة للإستروجين.

(3) منشط مستقبلة رابطة عامل النواة كابا B.

وقد دأب الأطباء حتى السنة (2002) على حث مريضاتهم على تعاطي مداواةٍ معاوضةٍ للهرمون في سن الإياس؛ وتتألف هذه المداواة عادة من الإستروجين المشترك مع الپروجستين، الذي هو أحد أشكال الپروجسترون. وقد طُبقت هذه المعالجة لا للوقاية من هشاشة العظام فحسب، بل لتفادي المشكلات الصحية الأخرى المرتبطة بالعمر، التي اعتُبر الإستروجين مفيدا فيها؛ وهي تشمل المرض القلبي والخَرَف dementia. وقد ساد الاعتقاد بأن الفوائد الصحية الناجمة عن المداواة الهرمونية المعاوضة تفوق أي أخطار محتملة.

ولكن في الشهر7/2002 صُعقت النساء وأطباؤهن حينما أعلنت السلطات الطبية المشرفة على «حملة صحة النساء» Women's Health Initiative (التي تحظى برعاية فدرالية) أن المداواة الهرمونية المعاوضة سببت زيادات قليلة في نسب حدوث سرطان الثدي والهجمات القلبية والسكتة وجلطات الدم؛ وأن مخاطر المعالجة فاقت فوائدها المتواضعة التي شملت خفضا ضئيلا في مخاطر التعرض لكسور الورك وسرطان القولون. وبعد ثلاثة أشهر، إثر مراجعة النتائج التي أظهرتها هذه الدراسة ومثيلاتها من الدراسات، أوصت «حملة الخدمات الوقائية في الولايات المتحدة»U.S. Preventive Services Task Force ذات النفوذ، بعدم اللجوء إلى المداواة التي تجمع بين الإستروجين والپروجستين لدرء المرض القلبي الوعائي وغيره من الحالات المزمنة، كهشاشة العظام لدى النساء ما بعد الإياس. أما الآن، فإن أفضل بدائل الإستروجين للحفاظ على صحة العظم هي البسفسفونات. وفي تحليل موسَّع أجراه فريقنا مؤخرا، وأدخل فيه بيانات جُمعت من دراسات عديدة، برهنت البسفسفونات على أنها أفضل قليلا من المداواة الإستروجينية من حيث زيادتها الكثافة المعدنية للعظام ومنع الكسور.

وقد تُظهر الأدوية المعروفة بمعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية selective estrogen receptor modulators (SERMs)I أنها مفيدة أيضا في المعالجة المديدة للنساء المتوجسات خيفة من سرطان الثدي. وتعمل المعدِّلات SERMs عمل الإستروجين في بعض الأنسجة كالعظم مثلا؛ بينما تعوق في الوقت ذاته تأثيرات الإستروجين في أنسجة أخرى كالثدي. إن الدواء الوحيد الذي ينتسب إلى المعدِّلات SERMs وتمت المصادقة عليه لمعالجة هشاشة العظام والوقاية منها حتى الآن هو الرالوكسيفين (Evista)، وما زال غيره خاضعا للاختبار. وليس الرالوكسيفين فعالا كالإستروجين في زيادة الكثافة المعدنية العظمية ومنع الكسور، كما أنه قد يسبب هبّات ساخنةhot flashes؛ ومع ذلك توصلت الدراسات التي شملت نساءً قيد المعالجة من هشاشة العظام إلى أن الرالوكسيفين قلل من مخاطر تعرضهن لسرطان الثدي.

التحكم في المتحكِّمات^(*******)

ربما كان العلاج الأفضل قادما على الطريق. فقد يشرع العلماء خلال بضع سنين في اختبار الإستروجين الاصطناعي synthetic الذي يقدم جميع فوائد الإستروجين للعظم من دون أي من مخاطره، كما يساعد الرجال والنساء على حد سواء. وبدأ العمل لتفحص تلك المواد استجابة لفرضية جوهرية طرحها قبل أعوام قليلة <C .S. مانولاگاس> [من جامعة أركنساس للعلوم الطبية].

ارتأى <مانولاگاس> أن الإستروجين يمارس تأثيراته في الخلايا بطريقتين منفصلتين؛ إحداهما هي الآلية الراسخة التي يؤثر بها في جميع أنسجته المستهدفة لدى الإناث، وتتساوى في ذلك الأنسجة التكاثرية reproductiveواللاتكاثرية. فبعد أن يجتاز الإستروجين غشاء الخلية الخارجي وسيتوپلازمها (هيولاها)، يدخل النواة ويرتبط بمستقبلته. ويتآثر هذا الثنائي المؤلَّف من الإستروجين والمستقبلة (ومعهما پروتينات نووية أخرى تُعرف بالمنشطات المشاركة⁽³⁾) على نحو مباشر مع سلاسل نوعية من الدنا DNA لتحريض جينات معينة على تكوين پروتينات نوعية ضرورية للنشاط الخلوي.

ولكن هذا المسار «الموجِّه للجينات» genotropic (وسمي هكذا بسبب تماس الإستروجين المباشر بالجينات) لا يشرح جميع تأثيرات الإستروجين العديدة في الخلايا. ولهذا افترض <مانولاگاس> أن الإستروجين يقوم بعمله أيضا عبر آلية مختلفة تؤثر في العظم وغيره من الأنسجة اللاتكاثرية في كل من الذكور والإناث، ولا تأثير لها في الأنسجة التكاثرية. وفي هذا المخطط، يستمر الإستروجين في ارتباطه بالمستقبلات في الخلايا. غير أن الهرمون ومستقبلته يحرضان فيما بعد تغيرات خلوية بوساطة فعلهما في الكينازات؛ وهي إنزيمات تقبع في السيتوپلازم خارج النواة. (توجد هذه الكينازات في حالة النسيج العظمي في سيتوپلازم بانيات العظم وناقضاته). وبعد ذلك، تهاجر الكينازات المنشَّطة إلى النواة، حيث تساعد على تنظيم تعبير الجينات.

اصطنع <مانولاگاس> وزملاؤه هرمونا شبيها بالإستروجين سمي الإسترِن estren، وصُمِّم ليؤدي عمله حصرا عن طريق المسار غير الموجِّه للجينات. وذكر <مانولاگاس> وفريقه في مجلة Science في الشهر10/2002 قيامهم بدراسات على الفئران ومقارنتهم بين الإسترن والإستروجين. وتبين أن الإسترن أشد فعالية من الإستروجين في إعادته بناء العظام بين إناث الفئران التي أزيلت مبايضها لمحاكاة الإياس. ومن المهم أيضا أن الإسترن لم يزد وزن أرحام إناث الفئران، مما يثبت انعدام تأثيره في النسيج التكاثري. ولوحظت نتائج مشابهة بين ذكور الفئران؛ إذ برهن الإسترن على أنه جيد كالتستوستيرون من حيث إعادته بناء العظم المفقود لدى تلك الذكور التي أزيلت خصاها. وخلافا للتستوستيرون، لم يكن للإسترن أي تأثير في وزن الحويصلات المنوية في ذكور الفئران.

وتشير هذه النتائج إلى أن الإسترن قد يصبح الأول في طائفة جديدة من أدوية هشاشة العظام التي دعاها <مانولاگاس> «منشِّطات التأشير اللاجينومي المشابهة للإستروجين» activators of nongenomic estrogenlike signaling (ANGELS)I. وقد تعمل هذه المواد على نحو أفضل من الإستروجين في بناء العظام من دون أن تسبب تأثيراته غير المرغوبة في النسيج التكاثري، كسرطان الرحم والثدي.

ضع اللوم على التطور^(********)

قبل ملايين السنين انطلق أسلافنا من البحر وتطوروا إلى ثدييات برية، فواجهوا مشكلة خطرة حول كيفية تأمين حاجاتهم من الكالسيوم، بعد أن صار امتصاصه من ماء البحر اختيارا غير متاح.
واستنبط البشر وغيرهم من الثدييات حلا بارعا لمشكلة الكالسيوم، بالاعتماد على هياكلهم العظمية نفسها، حيث يستقر 99 في المئة من كالسيوم الجسم. ولذا تعد هذه الهياكل «بنوكًا» للكالسيوم. وباتباع سيرورة تعرف باستتباب الكالسيوم calciumhomeostasis، يُودَع المعدن في الهيكل العظمي أو يُسحب منه على نحو تبقى فيه مستوياته في الدم ضمن المدى الضيق الضروري للتوصيل العصبي وتجلط الدم وتقلص العضلات وغيرها من الوظائف الفيزيولوجية الحيوية. ولسوء الطالع، تقع هذه السيرورة في أصل هشاشة العظام، لأنها تستدعي التضحية بالهيكل العظمي؛ إذا كان ذلك هو الثمن الذي يجب دفعه للحفاظ على مستويات كافية من الكالسيوم في الدم.
وفي أساس الجهاز التنظيمي لاستتباب الكالسيوم يبرز هرمون الدُّريقات (PTH) والڤيتامين D والكالسيوم المتناول مع الطعام. وحينما تستشعر الغدة الدريقية (المتوضعة قرب الغدة الدرقية في الرقبة) انخفاضا في مستويات الكالسيوم الجائل في الدم، فإنها تفرزPTH، وهو هرمون يعمل بطرق متعددة لتعزيز مستويات الكالسيوم في الدم. ويؤثر هذا الهرمون بقوة في هشاشة العظام بوساطة حث الخلايا المقوضة للعظم (ناقضات العظم) كي تحل العظم وتطلق الكالسيوم إلى الدم. وينبه هذا الهرمون أيضا الكلى كي تعيد الكالسيوم إلى الدم عوضا عن إفراغه، كما يحث الأمعاء الدقيقة على امتصاص الكالسيوم من الطعام بكفاءة أكبر ـ وهو عمل ينجزه هرمون الدريقات على نحو غير مباشر، عن طريق زيادة إنتاج الجسم للڤيتامين D.
يتم تخليق نحو 90 في المئة من الڤيتامين D عند الإنسان العادي في الجلد باستخدام الطاقة من الأشعة الشمسية فوق البنفسجية. كما نحصل على بعض هذا الڤيتامين من الأطعمة كالأسماك الدسمة ومنتجات الألبان المدعمة بالڤيتامين D. ويساعد الهرمون PTH على تحويل الڤيتامين D3 (وهو طليعة الڤيتامين D الذي يُصنع حينما تضرب الأشعة فوق البنفسجية بشرة الجلد) إلى أكثر أشكال الڤيتامين D نشاطا عن طريق تفاعل كيميائي مستمر يمتد من الجلد إلى الكبد فالكلية. ويقوم الڤيتامين D بالعمل مباشرة على الأمعاء الدقيقة، مشجعا امتصاصها الكالسيوم من الطعام حتى يتوافر المزيد من المعدن اللازم لإنجاز الوظائف الفيزيولوجية وبناء العظام.
يسبب نقص الڤيتامين D نقص كمية الكالسيوم الممتصة من الطعام ويؤدي إلى هبوط مستويات كالسيوم الدم؛ مما يدفع الغدة الدريقية إلى إفراز المزيد من الهرمون PTH لرفع مستويات الڤيتامين Dالفعال. ويميل الأفراد ذوو المستويات المنخفضة من هذا الڤيتامين إلى أن تظهر لديهم دائما ارتفاعات مزمنة في الهرمون PTH؛ وتعرف هذه الحالة بفرط الدريقية الثانوي. ويتدبر المستوى المرتفع من الهرمون PTH أمرَ الحفاظ على مستويات الڤيتامين D والكالسيوم قريبة من الحدود السوية، ولكنه يسرع أيضا ارتشاف العظم الذي يفضي إلى هشاشة العظام لدى الكثيرين.
وجدت الدراسات الحديثة أن انخفاض مستوى الڤيتامين D في المصل أمر شائع على نحو مستغرب، وخصوصا بين أولئك الذين يعيشون عند خطوط العرض الشمالية، حيث التعرض لأشعة الشمس محدود. وأظهرت دراسات شملت نساء مسنات أن إعطاء مكملات تحتوي الڤيتامين D فعال في إعادة مستويات هذا الڤيتامين إلى حدودها الطبيعية وفي منع حدوث فقدان العظم. إني أوصي النساء، اللواتي تجاوزن 65 عاما من العمر ويعشن عند خطوط العرض الشمالية، بتناول 400 وحدة دولية (IU) من الڤيتامين D يوميا، إضافة إلى 400 وحدة دولية أخرى أثناء أشهر الشتاء؛ إذ تميل الكثافات العظمية حينئذ إلى الهبوط، كما تميل معدلات الكسور إلى الارتفاع.
إن تناول كميات كافية من الكالسيوم [1000-1500 مليغرام يوميا] عن طريق الطعام أمر يحظى بالأهمية نفسها. وتشير الدراسات إلى أن أفضل زمن للحصول على الكالسيوم الكافي ليس في العمر المتقدم، بل خلال الطفولة والمراهقة، حيث تكون قمة الكتلة العظمية قيد البناء. وينطبق الأمر ذاته على الرياضة التي يغلب أن يوصى بها للمحافظة على عظام كبار السن سليمة. وحينما يتم الجمع بين الرياضة وبين تناول كميات كافية من الكالسيوم، فإنها ـ وخصوصا العَدْو الوئيد⁽¹⁾ ـ تساعد على إبطاء سيرورة فقدان العظم، وربما زادت من كثافة العظم لدى كبار السن. أما الدراسات التي شملت الرياضيين الشباب فهي تجزم أن الرياضة المنتظمة ـ شأنها شأن مدخول الكالسيوم ـ تمارس تأثيرها الكبير الباني للعظم في مقتبل العمر. وكلما ازدادت الكتلة العظمية التي اكتسبها الفرد في شبابه، انخفض احتمال خطورة تعرضه لهشاشة العظام في شيخوخته.
تشمل أساسيات بناء العظام تناول الأطعمة الغنية بالكالسيوم والڤيتامين D ـ كالحليب المدعم والجبن ـ أو المكملات المحتوية على الڤيتامين D والكالسيوم. كما تحافظ ممارسة الرياضة على العظام قوية سليمة.

ترميم العظام الهرمة (*) SCI2003b19N10_H07_002636

ترميم العظام الهرمة (*) SCI2003b19N10_H07_002637

ترميم العظام الهرمة (*) SCI2003b19N10_H07_002638

ترميم العظام الهرمة (*) SCI2003b19N10_H07_002639

وراء المقود^(*********)

وكما يعد الإستروجين المدافع الذي يدرأ خطر فقدان العظم عن طريق الحد من تنامي ناقضات العظم، يمكن اعتبار هرمون الدُّرَيْقات (PTH) المحرك الذي «يقود» هشاشة العظام، لأنه يعزز عمل ناقضات العظم. ويقدح الهرمون PTH زناد تشكل الناقضات على نحو غير مباشر عن طريق الارتباط ببانيات العظم وتشجيعها على زيادة إنتاج المنشط RANKL وإنقاص إنتاج پروتيگيرين العظم. وتناقض هذه الطريقة كليا الطريقة التي يتبعها الإستروجين لتنظيم المنشط RANKL وپروتيگير